Un estudio del Baylor College of Medicine, el Texas Children’s Hospital, la Harvard Medical School y el Boston Children’s Hospital (Estados Unidos) ha identificado alteraciones en el gen del factor de iniciación eucariota 4A2 (EIF4A2) como la causa de un nuevo trastorno epiléptico del neurodesarrollo.
Los trastornos del neurodesarrollo engloban afecciones de alta prevalencia como el autismo y la epilepsia, y sólo las discapacidades cognitivas afectan al 1-3 por ciento de la población mundial.
Las encefalopatías epilépticas del desarrollo (EDE) son trastornos del neurodesarrollo caracterizados por epilepsia y retraso en el desarrollo o pérdida de habilidades evolutivas. Aunque aún no se ha determinado la prevalencia de las EDE, los estudios estiman que las epilepsias de un solo gen se producen en aproximadamente 1 de cada 2.100 nacimientos anuales.
Este nuevo descubrimiento, publicado en la revista científica ‘American Journal of Human Genetics’, proporciona la primera demostración experimental de un papel causal de las alteraciones que afectan a EIF4A2 en la enfermedad humana.
El estudio contó con una colaboración internacional que fue posible gracias a una herramienta virtual llamada MatchMaker Exchange, que se lanzó en 2013 para servir como plataforma integrada para que clínicos e investigadores de todo el mundo intercambiaran datos fenotípicos y genotípicos que aceleran enormemente el descubrimiento genómico.
Utilizando esta herramienta, identificaron a unas 15 personas de 14 familias que presentaban cambios estructurales en el cerebro (observados mediante imágenes de resonancia magnética) y presentaciones clínicas similares que comprendían retrasos globales del desarrollo, tono muscular deficiente, deficiencias del habla y epilepsia. Descubrieron que estas personas portaban mutaciones espontáneas extremadamente raras en una o ambas copias de EIF4A2.
El gen EIF4A2 codifica una ARN helicasa dependiente de ATP, una proteína que interviene en la regulación de la estructura tridimensional (3D) de una molécula fundamental, el ácido ribonucleico (ARN). La proteína EIF4A2 se expresa en todos los tejidos y actúa como regulador de la traducción de proteínas.
Pertenece a la familia DEAD-box, un grupo de 50 proteínas estrechamente relacionadas, muchas de las cuales regulan la traducción de proteínas, un proceso molecular fundamental por el que los ARN mensajeros se convierten en sus correspondientes proteínas. Estudios anteriores han implicado a EIF4A2 como crítica en el desarrollo cerebral y su disfunción se ha asociado a la discapacidad intelectual.
Para confirmar si estas variantes genéticas son responsables de los síntomas neurológicos observados en estos pacientes, los investigadores examinaron detenidamente las variantes humanas de EIF4A2 y su homólogo en la mosca de la fruta, elF4A, con el que comparte una importante similitud de secuencia.
Identificaron cuatro variantes de EIF4A2 que afectaban a residuos conservados en el gen de la mosca eIF4A y que, según los datos de modelado molecular, perturbaban la estructura tridimensional del EIF4A humano y su interacción con el ARN.
Después, descubrieron que la sobreexpresión de estas variantes de EIF4A2 en la mosca de la fruta provocaba diversos defectos de comportamiento y desarrollo, como defectos motores y un desarrollo inadecuado de ojos, alas y órganos del sistema nervioso periférico como las cerdas, un claro indicio de su toxicidad.
Además, aprovecharon el conocimiento de que la pérdida completa de eIF4A era letal en las fases embrionarias de la mosca de la fruta, mientras que la reducción de sus niveles a partir de tejidos específicos era letal en fases embrionarias o pupales, para estudiar las consecuencias funcionales de las variantes humanas de EIF4A2.
«Lo más importante es que cuando sobreexpresamos el EIF4A humano de tipo salvaje en los ojos de las moscas que carecían de este gen, pudimos ‘rescatar’ completamente la letalidad pupal y restaurar la esperanza de vida normal de estas moscas. Sin embargo, la sobreexpresión de una variante causante de la enfermedad dio lugar a un rescate débil/parcial, mientras que las otras fueron incapaces de rescatar la letalidad, una clara indicación del papel esencial que desempeñan durante el desarrollo», ha comentado una de las responsables de la investigación, Maimuna Sali Paul.
Fuente: (EUROPA PRESS)
