Investigadores de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) han descubierto que un solo gen mutado en una célula madre, por lo demás sana, puede poner en marcha un bucle de retroalimentación de falta de comunicación entre la célula madre cancerosa y su tejido circundante, alimentando el desarrollo de un tumor maligno.
Los resultados, publicados en la revista científica ‘Nature’, sugieren que muchas de las mutaciones en el cáncer pueden estar simplemente fijando en piedra un camino ya forjado por el diálogo aberrante de la célula madre tumoral con su entorno. Si estos resultados resultan ampliamente aplicables, podrían allanar el camino hacia nuevos enfoques para el tratamiento de una serie de cánceres.
«No se trata sólo de que el cáncer moldee el microambiente, o de que el entorno afecte al tumor. Nuestro estudio demuestra que existe una interrelación entre el microambiente y las células madre de los tumores. Se comunican entre sí y crean un bucle de factores promotores del tumor», ha comentado el primer autor del trabajo, Shaopeng Yuan.
En el corazón de casi todos los tumores hay un pequeño subconjunto de células madre cancerosas. Resistentes a la quimioterapia y la inmunoterapia, estas ‘semillas malignas’ son las células responsables de mantener vivo el tumor y son protagonistas del proceso que convierte los crecimientos benignos en enfermedad metastásica.
Y detrás de muchas células madre cancerosas, como las de los cánceres de piel, páncreas, pulmón y colorrectal, hay un gen RAS que, cuando muta, permite a las células madre del tejido ignorar las señales ambientales normales y desviarse de su curso natural, promoviendo un crecimiento tisular fuera de control.
Para entender mejor los detalles de esta interacción, Yuan y sus colegas se centraron en el carcinoma de células escamosas, un cáncer de piel relacionado con mutaciones del RAS. El equipo comenzó induciendo la mutación de HRAS (el miembro de la familia RAS más común en los cánceres de piel) en células madre de la piel individuales, y monitorizando cómo las células madre cancerosas interactuaban con el tejido circundante.
«Con el tiempo, el diálogo entre la célula madre cancerosa y su microentorno se volvió cada vez más aberrante. Al descifrar el diálogo, nos dimos cuenta de que la falta de comunicación entre la célula madre y su microentorno daba lugar a la activación de una vía muy parecida a la que está activa en los correspondientes cánceres humanos que albergan una elevada carga mutacional», ha afirmado Elaine Fuchs, otra de las líderes del trabajo.
Esta observación planteó una posibilidad intrigante: es posible que muchas mutaciones del cáncer no fijen el curso de la enfermedad, sino que lo bloqueen, confirmando una progresión maligna ya determinada por una mala comunicación entre una célula madre cancerosa y su microentorno.
Al investigar más a fondo cómo cambiaba la célula madre cancerosa al enfrentarse a este nuevo microambiente tumoral maligno, el equipo se dio cuenta de que las células madre cancerosas invasivas habían empezado a expresar inesperadamente el receptor de leptina, Lepr.
La leptina, una hormona producida por las células grasas y relacionada con la obesidad, parecía estar fuera de lugar en los ratones no obesos portadores de tumores no grasos. La Lepr no se expresa en el epitelio normal y rara vez se observa en las células tumorales benignas. Aquí apareció inesperadamente en las células madre cancerosas del estadio avanzado del tumor, conocido como carcinoma de células escamosas (CCE).
Yuan utilizó la tecnología CRISPR para demostrar que la señalización de la Lepr y del receptor de leptina era esencial para la progresión del estado benigno al maligno. Pero, ¿de dónde procedía la leptina? No había un aumento aparente de células grasas que explicara la leptina y ni los crecimientos benignos, ni las células tumorales avanzadas, ni el microambiente tumoral parecían expresar el gen de la leptina.
Sin embargo, el tumor maligno que expresaba el receptor de leptina se beneficiaba enormemente de la presencia de leptina: cuanto más leptina, más rápido crecía.
El equipo comenzó a preguntarse si la leptina que normalmente circula por el torrente sanguíneo llegaba al tumor a través de los vasos sanguíneos que llevan nutrientes y otros factores al tumor. Mediante una serie de experimentos, aportaron pruebas convincentes de que así era.
Además, demostraron que la señalización de la Lepr/leptina dentro de las células madre cancerosas estimulaba muchas de las vías que se sabe que están hiperactivadas en los cánceres, incluidas las vías de la PI3-quinasa, AKT y mTOR. En conjunto, los investigadores desvelaron cómo un único oncogén podía desencadenar una serie de errores de comunicación entre la célula madre y su entorno que conducían a la malignidad.
El equipo está investigando ahora formas de bloquear los receptores de leptina en los tumores, ya que al hacerlo, podría lanzar una llave inglesa molecular en el bucle vicioso y descarrilar el cáncer. «La interacción entre el receptor de leptina y la leptina entre las células madre del cáncer y el microambiente impulsa un bucle de retroalimentación positiva que alimenta la malignidad. Si bloqueamos este bucle, que es una de las principales vías que impulsan la progresión del tumor, tal vez podamos bloquear la progresión del tumor», ha detallado Yuan.
Los carcinomas de células escamosas no sólo afectan a la piel, sino también al esófago, la cabeza y el cuello, el pulmón y otros tejidos epiteliales y, en conjunto, constituyen el sexto cáncer más frecuente en todo el mundo.
Pero las implicaciones de los hallazgos van más allá de este cáncer en particular. Los biólogos del cáncer suelen suponer que los cambios en la expresión de los genes que impulsan la progresión de los tumores son el resultado de muchas mutaciones acumulativas dentro de una célula, pero desde el punto de vista de un biólogo de células madre, este trabajo muestra cómo una sola mutación oncogénica puede poner en marcha acontecimientos que impulsen el cáncer por medio de un intercambio aberrante con el microambiente del tumor, independientemente de las mutaciones posteriores.
«Nuestro estudio demuestra que una sola mutación oncogénica puede secuestrar una vía y conseguir lo mismo que muchas mutaciones acumuladas. Siempre estamos buscando mutaciones, pero no debemos olvidar pensar en cómo detener las vías de señalización que impulsan el crecimiento del tumor», ha remachado Yuan.
