Investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (Estados Unidos) han desvelado cómo puede actuar el gen HOXA5 para suprimir la formación de cánceres de mama.
Su estudio, publicado en la revista científica ‘Cancer Research’, indica que se une a otra proteína en una vía celular inflamatoria, potenciando las propiedades supresoras del cáncer de esa proteína.
HOXA5 se encuentra en las células que recubren la mama, donde normalmente actúa como supresor tumoral y factor de transcripción. Ayuda a las células nuevas a madurar para desempeñar sus funciones finales, según explica la autora principal del estudio, la doctora Saraswati Sukumar, profesora de Oncología y Patología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, que lleva 25 años estudiando esta proteína.
La pérdida de HOXA5 provoca el estancamiento de las células en su fase de diferenciación incompleta, durante la cual empiezan a dividirse demasiado. Esto puede provocar cáncer.
La expresión de HOXA5 se pierde en alrededor del 60 al 70 por ciento de todos los cánceres de mama, lo que suele ocurrir durante una fase temprana de la enfermedad. Sin embargo, la pérdida de HOXA5 por sí sola no siempre es suficiente para iniciar el proceso del cáncer de mama, por lo que el equipo de Sukumar se centró en comprender otros pasos implicados.
En estudios de líneas celulares de cáncer de mama y en ratones, el equipo de Sukumar descubrió que HOXA5 tiene un socio: se une y estabiliza la proteína celular I kappa B alfa (IkB-a), que a su vez inhibe NF-kappa B (NF-kB), un complejo proteico.
Normalmente, NF-kB se precipita al núcleo e inicia la transcripción de muchos genes cancerígenos, y luego IkB-a la detiene. Cuando HOXA5 está presente, es capaz de ayudar a IkB-a a suprimir la actividad de NF-kB con más potencia, pero cuando HOXA5 se pierde, el efecto de IkB-a sobre NF-kB disminuye, y el potencial de desarrollo de cáncer es mayor.
«Nuestros estudios demuestran que HOXA5 actúa frenando una vía inflamatoria muy importante, que ha demostrado ser promotora del desarrollo de tumores. Comprender con precisión cómo ocurre esto es de gran importancia, porque aumentar la cantidad de HOXA5 en estas células tumorales puede ser una vía para intentar revertir el proceso de formación de tumores», ha afirmado Sukumar.
En estudios de laboratorio, Priya Pai, autora principal y becaria postdoctoral, estudió una línea celular de tejido no maligno que recubre la mama (células epiteliales) que contenía mutaciones en genes clave del cáncer de mama.
Las células del cáncer de mama a veces se vuelven resistentes al tratamiento endocrino al adquirir mutaciones en el gen PIK3CA, o resistentes a la terapia anti-HER2 mediante mutaciones en el gen HER2.
En las células que presentaban mutaciones en los genes HER2 y PIK3CA, la pérdida de HOXA5 indujo el inicio de la actividad precancerosa. Cuando se inyectaron en conductos mamarios de ratones, las células produjeron un crecimiento tumoral invasivo.
La vía NF-kB aumentó significativamente en las células después de silenciar HOXA5. Como resultado de la activación de la vía NF-kB, también aumentaron múltiples genes diana de NF-kB implicados en la exacerbación de los cambios cancerosos, como IL-6 y COX2. En conjunto, los datos sugieren que la presencia de HOXA5 suprime la malignidad en las células epiteliales mamarias al frenar la acción de NF-kB mediante la estabilización de su inhibidor, IkB-a.
Según Sukumar, una nueva vía de investigación consiste en averiguar cómo puede sustituirse o reinstaurarse el HOXA5 perdido para que las células recuperen sus funciones supresoras de tumores.
